1851年爆发的太平天国革命运动，高举“反清灭洋”的大旗，两年多时间便席卷江南半壁河山，定都南京。并于1853年5月初，由天官副丞相林凤祥、地官正丞相李开芳等率领太平军二万余人举行北伐，经安徽，至亳州围城三天，攻克后，杀了代理知州孙椿，迫使吏目刘然自刎。
    几乎与太平天国运动同时，淮北捻军起义也在积极酝酿之中。太平军北伐经过淮北时，以张乐行为首的捻军起而响应，以尹沟和雉河集为根据地，在豫皖地区和清钦差大臣周天爵、袁甲三等展开了斗争。1854年春，河南永城捻军首领苏天福与地方团练发生战斗，退至亳州境内。永城团练桑殿元率清军入亳州为仇。五月十日，苏天福与张乐行合军攻亳州城。此后苏天福领导捻军大多在亳州境内活动。
    1855年二月十日，捻军进攻亳州涡北一带，斩千总齐东兴，杀练丁余人。四月，苏天福与张乐行活动于豫皖交界处。归德府道员张淮翰与颍州知府陆希涕、亳州知府绣伦、侯补知府张家驹、参将王喜等，联合进攻捻军于泥台店。捻军奋勇抵抗，挡住了反动势力的凶焰。
    同年八月，各路捻军首领举行雉河集会盟，建立了大汉国。张乐行被推为大汉盟主，号称大汗明命王。捻军以红、黄、蓝、白、黑建制编制部队。九月，黑旗军首领苏天福与张乐行北征永城，击败清军，跟踪追击于亳州城北。十月十七日，张乐行围亳州，垒木为炮台，俯视城内，历时十三昼夜。炮台被清军烧毁。知州博铭与朱连太、都司恩兴等百余人守城，旦城将破。快要攻克时，清军围剿雉河集，张乐行只好回兵救援，放弃亳州。
    1856年四月，清廷重新起用御史袁甲三筹办防剿，督师亳州。四月八日，捻军与清军在五号沟交锋，四月十日战于界沟集，四月十八日战于小奈集。袁甲三的儿子袁保恒集旧部三千人前来助战。捻军将领龚得放弃小奈集，转而攻亳州城。袁甲三与总兵邱联恩、崇安会师，抵亳州城下，朱连泰与知州博铭出城夹击。捻军由于腹背受敌，退至翟村寺，联合当地捻军固守。五月五日，捻军自翟村寺进击五马沟，朱连泰败退。五月六日，袁甲三率其子袁保恒与邱联恩，崇安等分道进攻，战于翟村寺。捻军失利，平西侯李士成等阵亡。
    张乐行率龚得、王贯三来援，据白龙庙，跨涡而垒。袁甲三、邱联恩、崇安、袁保恒与前察哈尔都统西凌阿率清军围攻白龙庙，捻军失利；又攻叶家小楼，冲击捻军中坚，赵家屯、穆家寨，沙土集被攻破。张乐行受伤，与苏天福等退去。
    同年六月，河南巡抚英桂驻亳州。袁甲三由亳赴颍州督剿。七月，捻军回雉河集。袁甲三、邱联恩、朱连泰、史荣春急忙率军回亳州。格绷额率领骑兵出击涡河口，袁保恒等率团练李承谟出击清水河。捻军阵亡二十余人。至赵王河，互有杀伤，清军通判仓景涵被捻军击毙。八月五日，捻军由涡河北岸围攻崇安营，清军大败。袁甲三派团练出击太清、十八里铺。王贯三退守雉河集。
    经过雉河集大战以后，清军加强了力量。1858年三月，豫军朱连泰在亳州围剿捻军。追至双沟集。四月二十六日，刘苟、陈万福等夜袭朱连泰，被击退，次日又攻，又被击退。四月二十九日，豫军苏克金督马步兵勇至亳州，捻军退屯十九里沟。六月一日，捻军李廷彦进军亳东金家庄，与豫军朱连泰、承惠多次激战，捻军首领宋成等被俘。九月，捻军与苏克金、朱连泰先后战于十九里沟、翟村寺、钓鱼台、五马沟、泥台店、丁固寺。十月，捻军越战越胜，终于控制了亳境。豫军道员赵书升自鹿邑来援。十二月，朱连泰会同亳州团练，与捻军激战于十九里沟，捻军失利。
    1859年三月，捻军攻占河南鹿邑后返亳，团练武举高兆祥等率练勇截击。捻军转而进击双沟，击毙练丁李承烈等；进击贾家集，击毙练总李中辰等。三月十四日，进攻亳州城，失利。六月，捻军在汤王墓沿涡河复攻亳州，击败朱连泰，夺其哨船。七月一日，捻军夜袭亳州，不克，天明，朱连泰出击，都司左德瑛率练勇继至。捻军退至自在园，又为朱连泰和承惠南北夹击，捻军伤亡甚众。次日，会战于洪河口，捻军失利，转战阜阳。
    1860年，正月，亳东捻军王怀义、刘天福、孙葵心分道转战入河南省。1861年三月，亳州捻军姜台凌由河南返回亳州境。四月，捻军李库、李汝梅、李义、卢芳、吴印等围姬家桥圩，击毙练丁十余人。六月，捻军王怀义、宋喜元、苏天才等先后由河南返回亳东。苗沪霖在寿州附捻军。
    1862年二月，清廷派钦差大臣、科尔沁多勒噶台亲王僧格林沁督师南下，驻商邱马牧集。岁贡李英才等赴僧格林沁大营乞师，呈《亳州良暴圩图》以资进剿。五月，捻军首领李义、王敦、邹秃孜攻姬家桥圩。八月，亳北捻军李廷彦据卢庙、邢大庄等。八月二十五日，僧格林沁自夏邑移军黄仲集，二十六日进攻卢庙。捻军英勇奋战。九月五日，僧格林沁继续攻卢庙，清将国瑞率舒通额进攻邢大庄。捻军数处设卡，均被突破。六日，在张大庄战斗中，张守玉阵亡；接着芦庙为全顺攻陷。八日，国瑞攻邢大庄不下，僧格林沁攻孙老庄，翼长承先、苏克金拥入，捻军将领孙彩兰等殉难。总兵常山保等攻孟楼，捻军乘夜入邢大庄。清将恒龄等夜袭，夺取了邢大庄，孟楼、邢大庄两圩皆陷。
    1863年五月，捻军苏孟、陈福、王虽、袭耀、王广、张安、张搭拉等在永城、亳州边境四处筹粮，不断袭击清营。六月，河南捻军返回亳州。清廷命僧格林沁南下亳东。河南团练大臣毛永熙军归德予以配合，分遣诸将进剿亳州捻军。先后进攻卢庙、王庙、亳北杨庙及亳南沙土集、孟窝、蒋集、丁固寺等二十余圩。捻军著名将领张宗禹等谋弃亳州。十月初，僧格林沁以直隶大名督师南下，四月至亳州，继续镇压捻军。十一月，都统恒龄攻陷蒙城、亳州、阜阳八十余圩。捻军起义处于低潮。
    1865年五月，张宗禹进军山东曹州高楼寨。十一月，捻军诱敌勇，设伏歼灭清军精锐僧格林沁所部马队，杀死僧格林沁，声威大震。亳州捻军又活跃起来。安徽布政使英翰移军雉河集。闫五月，两江总督曾国藩、漕督吴棠、河南巡抚吴寿昌等，派军支援。捻军败退西进。六月三日，曾国藩令周盛波步兵驻亳。十月，曾国藩又令同知李炳涛率州绅五品衔训导蒋兴学侯选县丞邓致和专办亳州民圩。亳州捻军被镇压下去。
    1866年，赖文光在革命形势低落的情况下，将捻军分为东西两支。西捻军张守宗禹等率领，自河南进入陕西，希望连结；回民反清势力，曾在谓河一带连破陕西巡抚刘蓉所部湖军和左宗棠的援军。东捻军由赖文光、任化邦等领导，继续转战于河南、山东、安徽、湖北一带，数次歼灭淮军精锐部队。1868年，东捻军失败，西捻军驰往救援，在山东遭围困，全军覆没。历时十六年的捻军起义，至此全部失败。然而，捻军反对封建帝制的历史功绩，将永远彪炳史岫，不会磨灭。